A la llegada de los conquistadores españoles (siglo XVI), la región serrana de esta provincia estaba habitada por los comechingones, el área pampeana se encontraba habitada por los het o antiguos pampas y el noreste por los sanavirones. Por su parte, en el noroeste se encontraban los olongastas, una parcialidad de los diaguitas, mientras que por las orillas del río Carcarañá se encontraba la etnia epónima, muy influida culturalmente por los guaraníes.
El 6 de julio de 1573 Jerónimo Luis de Cabrera fundó la ciudad de Córdoba de La Nueva Andalucía, a orillas del río Suquía, en un sitio llamado Quizquizacate por los lugareños (“Encuentro de los ríos” en idioma sanavirón). El nombre dado por Cabrera a la ciudad es un homenaje a su ciudad natal, la ciudad española de Córdoba en la comunidad de Andalucía. Cabrera buscaba dos objetivos.
Uno de ellos era disponer de una salida a “La Mar del Nord”, es decir al Océano Atlántico, ya que creyó que la Laguna de Mar Chiquita era una bahía de este océano; y también intentó fundar una ciudad a orillas del río Paraná. El segundo de los objetivos era la fabulosa Ciudad de Los Césares, por esto desobedeció las órdenes del virrey del Perú y fundó la ciudad de Córdoba al sur de la jurisdicción que se le asignara. Dicha desobediencia motivó que Cabrera fuera decapitado en la ciudad de Lima, en Perú el 17 de agosto de 1574.
